Diagnostic de l’amylose héréditaire ATTR
L’amylose héréditaire à transthyrétine (ATTRv) est une pathologie rare, handicapante et mortelle. Sa symptomatologie hétérogène et peu spécifique est à l’origine de nombreuses erreurs diagnostiques, mais certains signes d’alerte doivent vous faire suspecter cette maladie.1
La connaissance des principaux symptômes cliniques (signes évocateurs) est nécessaire pour établir un diagnostic précoce (voir figure).1 Il est important de prendre en compte à la fois les signes évocateurs neurologiques et cardiaques de la maladie.1
Le diagnostic de l’amylose héréditaire repose avant tout sur la mise en évidence d’une mutation pathogène du gène TTR par analyse génétique, seul examen capable de confirmer une ATTRv.2
L’analyse génétique, réalisée après consentement éclairé, consiste en un séquençage du gène TTR à partir d’un prélèvement sanguin ou salivaire. En France, les mutations les plus fréquentes sont les V122I et V30M, mais plus de 100 mutations sont connues.2 L’absence de mutation TTR exclut formellement le diagnostic de ATTRv.2
L’ATTRv entraîne de lourdes répercussions pour le patient et sa famille. En l’absence de traitement, la survie moyenne est 7 à 12 ans après le début des symptômes.2 L’existence de traitements efficaces impose donc de réaliser un dépistage devant toute neuropathie périphérique évolutive.1
Électroneuromyographie1
• Présence d’une neuropathie sensitivo-motrice axonale et/ou d’un syndrome du canal carpien bilatéral
• Neuropathie axonale longueur-dépendante la plupart du temps, mais pas nécessairement
Examens neurophysiologiques des fonctions végétatives1,2
• Examens sensoriels : augmentation du seuil de la sensibilité au froid et au chaud
• Réponse cutanée sympathique : diminution de l’amplitude
• Test de respiration profonde pour évaluation de la variabilité de la fréquence cardiaque : diminution de la variabilité de la fréquence cardiaque
Il est possible de faire une biopsie pour visualiser les dépôts amyloïdes grâce à une coloration rouge Congo associée à un typage immunohistochimique anti-TTR. Des biopsies peu invasives (peau, glandes salivaires, graisse abdominale) sont privilégiées, mais en cas de négativité, des prélèvements plus ciblés ou une scintigraphie osseuse au DPD peuvent être nécessaires, notamment en cas d’atteinte cardiaque.2
Le diagnostic et l’évaluation initiale du patient reposent sur une coopération pluridisciplinaire qui peut être coordonnée par un médecin d’un CRMR de la filière FILNEMUS, en lien avec les autres spécialistes (service de cardiologie et d’ophtalmologie en priorité).2
Diagnostic Différentiel
Le tableau clinique hétérogène de l’ATTRv, et les symptômes non-spécifiques, souvent similaires à d’autres pathologies, peuvent conduire à des erreurs et des retards de diagnostic : parfois jusqu’à 8 ans après l’apparition des symptômes chez certains patients.2,5
Les diagnostics différentiels sont multiples et d’autant plus nombreux pour les formes à début tardif que les antécédents familiaux manquent souvent.2
Face aux diagnostics les plus courants, certains signes d’alerte doivent faire évoquer l’ATTRv. Un test génétique est primordial pour confirmer le diagnostic.2
Dans une étude rétrospective française, 75 % des patients présentant une neuropathie amyloïde héréditaire à transthyrétine débutant aux membres supérieurs ont eu un diagnostic erroné, soulignant l’importance de bien connaître les signes cliniques atypiques pour éviter les retards de prise en charge.8
*Données fournies par le Dr Pascal Cintas, CHU Toulouse
NMC : Neurone moteur central ; PN : Polyneuropathie ; PIDC : Polyneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique ; SLA : Sclérose latérale amyotrophique
Génétique
de l’ATTRv
L’amylose héréditaire à transthyrétine (ATTRv) est une maladie génétique rare à transmission autosomique dominante, résultant de mutations sur le gène TTR.2 Le gène TTR est situé sur le chromosome 18 et comporte quatre exons. Plus de 130 mutations ont été identifiées sur ce gène, et la grande majorité sont pathogènes. Seules quelques mutations sont non amyloïdogènes.2
La mutation V112I, est la mutation la plus fréquente en France, suivie de la V30M puis Ile127Val et Ser77Tyr. Ce sont toutes des mutations faux-sens, entraînant une conformation anormale de la protéine TTR.
Compte tenu de son impact sur la descendance, tout diagnostic positif d’ATTRv doit être suivi par un conseil génétique familial, incluant au moins les apparentés du premier degré. L’enquête familiale doit être systématiquement proposée. L’arrêté du 27 mai 2013 et le décret n°2013-527 du 20 juin 2013 fixent les conditions de transmission de l’information aux apparentés.2
Le conseil génétique consiste à dépister les porteurs au sein de la famille d’un patient porteur d’une anomalie génétique. Il comprend un suivi avec un généticien, un accompagnement psychologique obligatoire et deux prélèvements sanguins.2
En raison de la gravité de la maladie, de la disponibilité de traitements efficaces en début de maladie et des implications pour la descendance, le dépistage des porteurs au sein de la famille d’un patient atteint d’ATTRv est vivement conseillé.2
Pour les porteurs de la mutation sans maladie symptomatique, un suivi spécifique sera mis en place afin d’identifier au plus tôt le début de la maladie pour pouvoir initier un traitement dès l’apparition des symptômes évocateurs.
Références :
1. Adams D, et al. Nat Rev Neurol. 2019;15(7):387-404.
2. PNDS NAH-TTR, HAS, publié le 19/07/2022.
3. Conceição I et al. J Peripher Nerv Syst 2016;21:5-9.
4. Ando Y et al. OrphanetJ Rare Dis 2013;8:31.
5. Hawkins PN, et al. Ann Med. 2015;47(8):625-38.
6. Adams, et al. Lancet Neurol 2023; 22: 1061–74
7. Adams D, et al. J Neurol. 2021;268(6):2109–2122
8. Théaudin M, et al. EurJ Neurol. 2019 Mar;26(3):497-e36.
Suivi et prise en charge précoce des porteurs d’une mutation du gène de la TTR
Dr Diane Beauvais, Neurologue, Bordeaux
Le Dr Diane Beauvais aborde le suivi et la prise en charge des porteurs d’une mutation du gène de la transthyrétine (TTR). La vidéo détaille comment identifier ces porteurs, quelles investigations sont nécessaires pour leur suivi et les mesures à mettre en place pour détecter précocement l’apparition de la maladie chez les personnes à risque d’ATTRv.
Rôle de l’ENMG dans l’amylose héréditaire à transthyrétine
Au coeur de l’ENMG au CHU de Nantes avec le Pr Y. Péréon
Cette immersion nous plonge au cœur d’un électroneuromyogramme (ENMG) au CHU de Nantes avec le Pr Péréon. On y découvre les étapes de cet examen clé dans l’exploration des neuropathies : stimulation électrique des nerfs moteurs et sensitifs, puis étude de la contraction musculaire à l’aiguille. Grâce à ces images, on comprend comment l’ENMG permet de caractériser une atteinte nerveuse, en particulier dans le cadre de l’amylose, et d’en évaluer la sévérité.
Diagnostic différentiel : Amylose à transthyrétine. (ATTR) / Amylose à chaîne légère (AL)
Regards croisés entre le Pr L. Magy, neurologue au CHU de Limoges et le Pr A. Jaccard, hématologue au CHU de Limoges
Les Prs Magy (neurologue) et Jaccard (hématologue) insistent sur la nécessité de bien distinguer les amyloses ATTR et AL, dont les présentations peuvent se confondre. Une coordination étroite entre spécialistes permet de poser un diagnostic rapide, essentiel, notamment dans l’AL, dont l’évolution peut être fulgurante, et d’adapter des traitements très différents selon l’étiologie.
SIMILITUDES PIDC & ATTRv
Dr Svahn, neurologue aux Hospices Civils de Lyon
Le Dr Svahn évoque les similitudes entre ATTRv tardive et PIDC : neuropathie sensitivo-motrice, atteinte des petites et des grosses fibres, critères cliniques et électrophysiologiques de démyélinisation, hyperprotéinorachie et démyélinisation sur biopsie de nerf. Ces chevauchements cliniques peuvent conduire à des erreurs diagnostiques, d’où l’importance de réévaluer le diagnostic en cas de doute ou d’échec thérapeutique.
POURQUOI ET COMMENT DIFFÉRENCIER LA PIDC ET L’ATTRv ?
Dr Svahn, neurologue aux Hospices Civils de Lyon
Le Dr Svahn souligne l’importance de rechercher les signes d’alerte évocateurs, ou drapeaux rouges, d’ATTRv chez un patient suspecté de PIDC, comme par exemple les antécédents familiaux, un canal carpien bilatéral ou un échec des traitements immunomodulateurs. Un diagnostic précoce, avec la réalisation d’examens complémentaires, permet d’adapter la prise en charge, d’éviter les traitements inadaptés et d’initier un dépistage familial.
COLLABORATION CARDIOLOGUE / GÉNÉTICIEN : DIAGNOSTIC & PRISE EN CHARGE DE L’AMYLOSE HÉRÉDITAIRE (ATTRv)
Regards croisés entre le Dr Reynaud, cardiologue au CHU de Bordeaux, et le Pr Thambo, généticien au CHU de Bordeaux
Le Dr Reynaud et le Pr Thambo décrivent la collaboration étroite entre cardiologues et généticiens dans le diagnostic et la prise en charge de l’amylose cardiaque. Elle permet d’orienter les explorations, d’interpréter finement les variants génétiques et d’adapter le suivi des malades. Même à un âge avancé, un diagnostic génétique conserve un intérêt pour le patient et la famille.